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  Tags: ROS GPX4 pink1—parkin Erastin ferroptosis

從歷年國(guó)家自然科學(xué)基金中標(biāo)項(xiàng)目分析中我們發(fā)現(xiàn)，自從2013年河北醫(yī)科大學(xué)申請(qǐng)到第一項(xiàng)關(guān)于“鐵死亡”項(xiàng)目后，2014年，2016年都各只有一項(xiàng)“鐵死亡”相關(guān)項(xiàng)目，從2017年突然增加到15項(xiàng)，2018年急劇增加到37項(xiàng)，2019年50項(xiàng)。

相信2020年與“鐵死亡”相關(guān)的研究項(xiàng)目會(huì)繼續(xù)成倍增長(zhǎng)。各位大大們需要抓住熱點(diǎn)啦~

今天小編小姐姐就帶大家再來(lái)精讀1篇鐵死亡的高分文獻(xiàn)。

文獻(xiàn)信息：題目：Role of Mitochondria in Ferroptosis.Molecular Cell ( IF 14.548 ) Pub Date : 2019-Jan-1 , DOI: 10.1016/j.molcel.2018.10.042

Minghui Gao, Junmei Yi, Jiajun Zhu, Alexander M Minikes, Prashant Monian, Craig B Thompson, Xuejun Jiang

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正文開始

先上一個(gè)魔鬼生化必考題：

三羧酸循環(huán)（TCA）圖解

本文的結(jié)論放前邊講：

1：本文證明了線粒體在半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡中起著關(guān)鍵作用，但在抑制谷胱甘肽過氧化物酶-4（GPX4）誘導(dǎo)的鐵死亡中不起作用。

2：在機(jī)制上，半胱氨酸缺乏會(huì)導(dǎo)致線粒體膜電位超極化和脂質(zhì)過氧化物積累。

3：抑制半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)后線粒體TCA循環(huán)或電子轉(zhuǎn)移鏈（ETC）可減輕線粒體膜電位超極化、脂質(zhì)過氧化物積累和鐵死亡。阻斷谷氨酰胺分解具有相同的抑制作用，可通過供應(yīng)下游TCA循環(huán)中間產(chǎn)物可以來(lái)抵消該作用。

4：重要的是，延胡索酸酶（FH，一種抑癌劑和TCA循環(huán)成分）功能的喪失會(huì)使人對(duì)半胱氨酸缺乏引起的鐵死亡產(chǎn)生抵抗。

5：線粒體在半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡中起著關(guān)鍵作用，并與抑制腫瘤中的鐵死亡有關(guān)。

為方便理解，先來(lái)一波名詞釋義：

鐵死亡：鐵死亡是一種鐵依賴型的調(diào)節(jié)性壞死，已成為與疾病高度相關(guān)的一種新的細(xì)胞死亡方式。鐵死亡是由于細(xì)胞活性氧（Ros）的積累超過了谷胱甘肽（GSH）和以GSH為底物的磷脂氫過氧化物酶維持的氧化還原含量。當(dāng)細(xì)胞抗氧化能力降低，脂質(zhì)活性氧堆積，就能引起細(xì)胞氧化性死亡，即鐵死亡。

三羧酸循環(huán)：三大營(yíng)養(yǎng)素（糖類、脂類、氨基酸）的最終代謝通路，又是糖類、脂類、氨基酸代謝聯(lián)系的樞紐。

Erastin：一種常用的鐵死亡誘導(dǎo)劑。合成的小分子化合物Erastin可通過抑制半胱氨酸谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)體（system Xc-）的活性而觸發(fā)鐵死亡，導(dǎo)致細(xì)胞半胱氨酸和GSH的消耗，從而導(dǎo)致細(xì)胞氧化還原穩(wěn)態(tài)的崩潰。

system XC-：胱氨酸/谷氨酸逆轉(zhuǎn)運(yùn)體（system xc-），調(diào)節(jié)胱氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)，及谷胱甘肽（Glutathione，GSH）合成的過程中發(fā)揮重要作用。

電子轉(zhuǎn)移鏈（ETC）：線粒體中的電子傳遞鏈?zhǔn)前殡S著營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的氧化放能，又稱作呼吸鏈。

pink1—parkin途徑：參與膜電位降低引起的線粒體自噬的發(fā)生。

CCCP：一種氧化磷酸化抑制劑，導(dǎo)致細(xì)胞的逐漸損害以及生命體的死亡，它主要影響線粒體中的蛋白質(zhì)合成。促使線粒體內(nèi)膜對(duì)H+產(chǎn)生通透性，導(dǎo)致線粒體內(nèi)膜兩側(cè)的膜電位喪失，誘導(dǎo)凋亡發(fā)生。

Mito Tracker：活體線粒體染色劑。

CC饑餓：半胱氨酸剝奪饑餓

這里很重要的提示下：

誘發(fā)鐵死亡的是脂質(zhì)過氧化物累積，不是胞質(zhì)ROS！

因此，即使在細(xì)胞半胱氨酸和谷胱甘肽含量正常的情況下，清除脂質(zhì)活性氧所需的酶谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）失活，也會(huì)誘發(fā)鐵死亡！

鐵死亡的誘發(fā)途徑主要有間接和直接2種。

其中，間接途徑為：通過抑制 systemXC阻礙谷胱甘肽的吸收。谷胱甘肽又是 GPXs 發(fā)揮作用的必要輔助因子，因此能夠?qū)е?GPXs 的活性降低，細(xì)胞抗過氧化能力降低，最終導(dǎo)致脂質(zhì)活性氧堆積，引起細(xì)胞的氧化性死亡，即鐵死亡。

直接途徑為：直接抑制GPX4活性，致細(xì)胞抗氧化能力下降，脂質(zhì)活性氧上升，最終引起鐵死亡。

不管是哪種途徑，最終都是通過直接或間接影響谷胱甘肽過氧化物酶 GPXs的活性而降低細(xì)胞抗氧化能力，致使脂質(zhì)過氧化反應(yīng)增加，脂質(zhì)ROS增多，從而引發(fā)鐵死亡。

寫了這么多，是不是看著很累，來(lái)，可愛的小編圖也給你畫好了。

間接途徑 直接途徑

下面我們來(lái)過一下這篇文章的結(jié)果

Fig1 線粒體調(diào)節(jié)半胱氨酸剝奪引起的鐵死亡

1. CCCP處理后，在無(wú)CCCP培養(yǎng)基中恢復(fù)24小時(shí)后，Parkin過表達(dá)細(xì)胞中的線粒體明顯消失（圖1a、b）。看不懂專業(yè)名詞的往上翻“名詞釋義”喲~

2.Parkin過表達(dá)、線粒體缺失的細(xì)胞對(duì)半胱氨酸（CC）饑餓或Erastin引起的鐵死亡不太敏感（圖1c），證實(shí)線粒體促進(jìn)CDI誘導(dǎo)的鐵死亡。

3.在CC饑餓或Erastin處理后，線粒體缺失的細(xì)胞脂質(zhì)活性氧積累水平降低（圖1d）。

4.在Erastin處理的HT1080人纖維肉瘤HT1080細(xì)胞和小鼠胚胎成纖維細(xì)胞（MEFs）中，氧化探針首先出現(xiàn)在顯著與線粒體共定位，然后在晚些時(shí)候與質(zhì)膜共定位的分布（圖1e、S1）。

Fig2 線粒體TCA循環(huán)參與半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)（CDI）的鐵死亡

谷氨酰胺代謝，是半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)（CDI）的鐵死亡所必需的，而谷氨酰胺分解的主要功能之一，就是促進(jìn)線粒體的三羧酸（TCA）循環(huán)（圖2a）。

α-酮戊二酸（aKG）是緊接著谷氨酰胺分解的，下游的TCA循環(huán)代謝產(chǎn)物，可以取代谷氨酰胺用于CDI誘導(dǎo)的脂質(zhì)ROS積聚和鐵死亡（圖2b、2c）

Q, L-glutamine：谷氨酰胺，缺乏抑制鐵死亡

CC, L-cystine ：半胱氨酸，缺乏誘導(dǎo)鐵死亡

Fer-1：鐵死亡抑制劑

aKG下游的TCA代謝物，包括琥珀酸（Suc）、富馬酸（Fum）和蘋果酸（Mal），都可以替代谷氨酰胺在CC饑餓或system Xc-抑制引起的脂質(zhì)ROS積累所致鐵死亡中的作用（圖2d-2f）。

整個(gè)fig2闡述一個(gè)問題：?jiǎn)慰緾C饑餓不會(huì)改變TCA循環(huán)代謝物的水平。而在沒有谷氨酰胺的情況下，包括aKG、Fum和Mal在內(nèi)的多種TCA循環(huán)代謝物的水平均顯著降低（圖2g）。

Fig3 線粒體電子傳遞鏈調(diào)控半胱氨酸剝奪誘導(dǎo)的鐵死亡

TCA循環(huán)最重要的功能之一是支持嵌入線粒體內(nèi)膜的蛋白質(zhì)復(fù)合物的電子傳遞活性。那么，由CDI引起的鐵死亡是否需要ETC的成分？

如圖中結(jié)果所示：線粒體復(fù)合物i（魚藤酮）、復(fù)合物ii（DBM）、復(fù)合物iii（抗霉素）和復(fù)合物iv（NaN3）的抑制劑均抑制了由CC饑餓或Erastin引起的脂質(zhì)ROS積累和鐵死亡（圖3d-3e）。

這些結(jié)果表明，線粒體傳遞鏈（ETC）參與了由細(xì)胞CDI引起的鐵死亡。

Fig4 線粒體膜電位超極化與CDI誘導(dǎo)的脂質(zhì)積累

線粒體通過質(zhì)子電化學(xué)梯度電位在線粒體膜上積累ROS和鐵死亡，產(chǎn)生ATP，這是TCA循環(huán)等作用的結(jié)果。

以上結(jié)果已證實(shí)TCA、ETC促進(jìn)了CDI誘導(dǎo)的鐵死亡，這個(gè)現(xiàn)象是否與線粒體膜電位的改變也有關(guān)呢？

CC饑餓、Erastin等，都能誘導(dǎo)MMP超極化（圖4a-4b）。

為了進(jìn)一步探討MMP在CDI鐵死亡中的作用，作者研究了線粒體解偶聯(lián)劑CCCP對(duì)鐵死亡的影響。

如圖4c、4d、s4e和s4f所示，CCCP會(huì)破壞MMP，完全阻斷CDI脂質(zhì)ROS積聚和鐵死亡。此外，根據(jù)細(xì)胞集落形成試驗(yàn)（圖4f），在去除Erastin和CCCP后，增殖得以恢復(fù)，這表明CCCP暫時(shí)干擾MMP可以防止鐵死亡，而不會(huì)損害長(zhǎng)期細(xì)胞生存能力。這一結(jié)論與ETC對(duì)鐵死亡的藥理抑制作用一致（圖3中的結(jié)果）。

Fig5 線粒體功能在GPX4抑制性鐵死亡中可有可無(wú)

盡管谷氨酰胺分解和線粒體TCA循環(huán)/ETC活性有助于CDI誘導(dǎo)的鐵死亡，但當(dāng)這些線粒體活性被破壞時(shí)，抑制GPX4或遺傳消除仍然可以觸發(fā)鐵死亡。當(dāng)GPX4抑制劑RSL3觸發(fā)鐵死亡時(shí)，線粒體缺失的HT1080細(xì)胞沒有表現(xiàn)出明顯的抵抗力（圖5a和5b）。用ETC抑制劑治療RSL3觸發(fā)的鐵死亡時(shí)，不能影響脂質(zhì)活性氧的積累和鐵死亡（圖5C、5D）。

利用CRIPSR/CAS9技術(shù)構(gòu)建GPX4-/-敲除（KO）HT1080細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)ETC抑制劑并不能治療RSL3誘導(dǎo)的脂質(zhì)活性氧積聚或鐵死亡的情況（圖5E、5F）。即使在沒有谷氨酰胺的情況下，GPX4抑制誘導(dǎo)的鐵死亡也可能發(fā)生（圖5g）。因此，谷氨酰胺和線粒體功能對(duì)GPX4抑制引起的鐵死亡不是必要的。

Fig6 線粒體腫瘤抑制因子延胡索酸酶功能喪失導(dǎo)致腎癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡的抵抗

TCA循環(huán)酶延胡索酸酶（FH）基因的基因突變已在良性和惡性腎癌病變中被證實(shí)是腎癌中一種真正的腫瘤抑制因子。

線粒體TCA循環(huán)和呼吸作用ETC驅(qū)動(dòng)CDI誘發(fā)的細(xì)胞鐵死亡，作者研究了FH功能的喪失是否使細(xì)胞對(duì)鐵死亡更具抵抗力，從而促進(jìn)其抑癌作用。

uok262和uok262：病人來(lái)源的FH已突變的腎癌細(xì)胞系

與表達(dá)WT-FH的細(xì)胞相比，F(xiàn)H突變體腎癌細(xì)胞對(duì)CC饑餓誘導(dǎo)的鐵死亡不太敏感（圖6a-6c）。

這些突變體細(xì)胞中的細(xì)胞死亡可以通過供應(yīng)外源性蘋果酸來(lái)得以改善（蘋果酸是TCA循環(huán)中FH下游的代謝物（圖6a、6b））。

腫瘤細(xì)胞的集落形成實(shí)驗(yàn)中，F(xiàn)H突變體腎癌細(xì)胞在CC饑餓時(shí)仍然存活和增殖，而表達(dá)WT-FH的等基因細(xì)胞在此條件下未能增殖（圖6d）。

這些結(jié)果表明，在氧化應(yīng)激（常見于實(shí)體瘤的生長(zhǎng)環(huán)境）下，F(xiàn)H功能的喪失可使癌細(xì)胞對(duì)鐵死亡具有更強(qiáng)的抵抗力，從而具有致瘤優(yōu)勢(shì)。

好了，今天的文章就到這里了，有感興趣的胖友們，記得關(guān)注我們的微信公眾號(hào)-U平臺(tái)哦么么噠！