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你知道嗎？在肝星狀細(xì)胞中，高自噬水平會導(dǎo)致肝纖維化。

Tags:  Gα₁₂    miR-16   HSC    overexpression    autophagy  

小編之前看了一篇文獻(xiàn)，說的是miR-16的下調(diào)可以促進(jìn)Gα12過表達(dá)，從而使肝星形細(xì)胞自噬水平升高，進(jìn)而導(dǎo)致
肝纖維化。

首先看題目：

文章發(fā)表于JOURNAL OF HEPATOLOGY 2017.10，近5年IF:12.723

整體思路圖如下：（這個各位大牛掃一眼就能看得懂的啦）

下面，我們來分步解讀：

首先作者測量了Gα12在整個肝臟和和5種不同肝細(xì)胞中的含量，發(fā)現(xiàn)：Gα12就在HSC中表達(dá)含量是最高的，其它如：整個肝臟組織、肝細(xì)胞、枯氏細(xì)胞、肝實質(zhì)細(xì)胞、膽道細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞等Gα12的表達(dá)均沒有星形細(xì)胞（HSC）高。

作者由此猜想，Gα12可能跟肝纖維化有關(guān)系（因為各種致纖維化因素均把HSC作為最終靶細(xì)胞大家都是知道的，肝星狀細(xì)胞是細(xì)胞外基質(zhì)ECM的主要來源， HSC激活并轉(zhuǎn)化為肌成纖維細(xì)胞樣細(xì)胞(MFC)）。并用小鼠模型檢測了纖維化誘導(dǎo)時間與Gα12表達(dá)的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)時間越長，Gα12表達(dá)越高。

接下來為了評估Gα12過表達(dá)對肝纖維化的具體影響，作者引入了WT（野生型）和Gα12 KO小鼠模型，發(fā)現(xiàn)Gα12的敲除可降低纖維化。

隨后作者通過構(gòu)建慢病毒載體證實了Gα12在HSC中過表達(dá)促進(jìn)肝纖維化，及作用機(jī)制是通過促進(jìn)ATG12-5的JNK依賴性誘導(dǎo)自噬上調(diào)。

看到這里，作者已經(jīng)基本確定了Gα12與肝纖維化的關(guān)系。接下來就是探討為什么了，走，去上游！

作者發(fā)現(xiàn)了一個有趣的現(xiàn)象：雖然Gα12表達(dá)上調(diào)促進(jìn)HSC激活并導(dǎo)致纖維化，但Gα12的mRNA水平在激活和未激活的HSC中并沒有差異。

于是猜測Gα12可能是受到了轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，比如miRNA。

在所有靶向Gα12的miRNAs中，mmiR-16與Gα12親和力最高。作者在靜息的HSC中發(fā)現(xiàn)豐富的miR-16，而且在HSC中miR-16的含量隨造模時間的推移而降低，于是推測miR-16的失調(diào)能激活HSC。有趣的是作者發(fā)現(xiàn)了另外一種miRNA miR-122與miR-16的含量恰好相反，在原代肝細(xì)胞中含量十分豐富而在HSC中表達(dá)含量很低，但在這里作者并沒有做過多的說明，在這里小編查了下資料發(fā)現(xiàn)miR-122已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)可作為治療肝纖維化的靶點。

結(jié)論: miR-16直接抑制Ga12

隨后作者又證實了miR-16的失調(diào)促進(jìn)了HSC的自噬。最后，作者通過臨床樣本的驗證進(jìn)一步加強(qiáng)了Gα12與肝纖維化的關(guān)系。

至此，本文的研究內(nèi)容就結(jié)束了。

縱觀全文，小編覺得文章的最大亮點在于以下幾點：

1、分不同肝臟組織中的細(xì)胞類型進(jìn)行Gα12表達(dá)含量的檢測，發(fā)現(xiàn)在HSC中表達(dá)最高；

2、 測量了靜息狀態(tài)與激活狀態(tài)的HSC細(xì)胞中Gα12的轉(zhuǎn)錄水平，發(fā)現(xiàn)了其在兩種不同狀態(tài)下的HSC中并沒有顯著差異，于是把研究方向鎖定在miRNA調(diào)控，從而發(fā)現(xiàn)了miR-16直接靶向Gα12，并且考慮了物種間的靶向結(jié)合位點的保守性。